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獸藥界創新之巨環類抗生素Tylvalosin (acetylisovaleryl Tylosin)

     巨環類抗生素是高度親脂性分子，其中Tylvalosin 是一種新的巨環類抗生素，以前稱為acetylisovalerylTylosin。源自於耐熱性Streptomyces thermotoleransm分離出的Tylosin A之化學衍生物，其分子上添加異戊酰基(isovaleryl)可增進穿透宿主和細菌細胞的脂質膜，並結合細菌核醣體的能力，使此成分藥品具有同時抑菌跟殺菌的功能。

     Tylvalosin透過與50S核醣體結合，對細菌產生殺滅及抑菌效果，特別對革蘭氏陽性菌(如:葡萄球菌，鏈球菌,棒狀桿菌,芽孢桿菌,鏈球菌,彎曲桿菌,腸球菌及梭菌芽孢桿菌)和某些革蘭氏陰性菌具有抗菌活性，並透過抑制蛋白質合成來治療黴漿菌及病原菌等。

Tylvalosin特殊分子結構 -超強親脂性

       分子中異戊酰基的存在（圖1）提高了其親脂性，使其能夠迅速滲透到宿主和細菌細胞的脂質膜上，並能與細菌核醣體高效結合。來自這項研究的數據表明，Tylvalosin比Tylosin具有更高的親脂性。

      家畜禽在Tylvalosin口服後迅速吸收並廣泛分布到組織中，特別集中於呼吸道及腸道組織中，Tylvalosin高濃度聚集在循環中的白血球細胞內(如嗜中性球及巨噬細胞等)，這類細胞會趨化至感染部位，帶著高濃度Tylvalosin以最快速的反應去處理感染區域。研究證實，Tylvalosin比Tylosin或Tilmicosin具有更高的細胞內濃度，Tylvalosin是一種高效能的細胞內抗生素，其細胞內濃度比細胞外高於12倍，所以當細胞外的濃度較細胞內濃度低時，Tylvalosin就會釋出至細胞外的環境之中。

圖一 Tylvalosin之分子結構圖

活化免疫系統之作用

       Tylvalosin對免疫系統有直/間接的作用，可促使單核細胞轉化巨噬細胞，活化巨噬細胞並聚集溶酶體內。Tylvalosin和溶酶體的組合助於先天性免疫抵抗病原體。巨環類(如Tylvalosin)可減輕病原體引發的炎症反應，進而降低病變的嚴重程度。

抗黴漿菌效果絕佳:

       Tylvalosin是主要針對黴漿菌發生抑制作用之抗生素。在體外試驗已顯示為濃度依賴性和時間依賴性。黴漿菌是生長緩慢的生物，Tylvalosin比Tylosin更有效，依照其高親脂性特性維持體內藥物濃度抑制並殺滅黴漿菌。

豬場常見的黴漿菌疾病

       2014年在西班牙針對肺炎黴漿菌病進行了田間試驗。1,500頭豬隻隨機分為兩組，分別為治療組（TG）900頭豬與未治療對照組（CG）600頭。在離乳時（21-28日齡），TG組在飲水中添加Tylvalosin（2.5 mg/kg體重（BW））使用7天，然後移至保育舍（63-70日齡）進行第二次治療。

       該試驗結果顯示，與未治療組相比，治療組的肺炎黴漿菌病嚴重程度（P <0.001）與有肺部病變的動物數量皆顯著降低（P <0.001）。治療組的平均日增重(ADG)增加，且上市平均天數(ADF)減少。以PCR分析從具有特徵性肺炎黴漿菌病變區域採集的肺臟樣品，結果亦顯示為治療組的肺炎黴漿菌陽性率為88.9%（8/9）、治療組的陽性率則為 0%（0/9）(如表 1)。這表示使用Tylvalosin組中未檢測到肺炎黴漿菌。因此推論，離乳時將Tylvalosin以2.5 mg/kg劑量濃度在飲用水中給予7天，當移至保育舍時，可顯著減少黴漿菌引起之肺損傷並改善生長效率。

 

表一，西班牙豬場使用Tylvalosin治療肺炎黴漿菌之試驗結果

Tylvalosin對豬增生性迴腸炎治療效率快又有效

1. 病因：彎曲形桿菌(Lawsonia intracellularis)

2. 年齡層：易發生於肥育豬或上市肉豬，成豬與新母豬亦會發生。

3. 臨床症狀:易發生於肥育豬或上市肉豬，對飼料有與趣卻不吃料，臨床症狀不一。疾病可分成三種類型：增生型的豬小腸腺樣病(PIA)、壞死性腸炎(NE)與常見於體重90公斤以上豬隻的急性出血性增生性腸病(PHE)。如下表Table 2

圖2 豬增生性迴腸炎不同類別之臨床病徵。

1）PIA：時常發生，約有10％的育肥豬的體重明顯落後於該組的其他豬，且皮膚蒼白。

2）PHE：尾巴下方有排黑色焦油狀糞便沾黏痕跡。

3）PHE：偶爾糞便含血液。

4）PIA：比較圖片上方腸道是病豬的迴腸與粘膜，下方是健康豬的腸道。

      Tylvalosin對豬增生性迴腸炎有濃度依賴性的殺菌作用。實際研究探討Tylvalosin對60隻感染增生性腸病豬隻效果。分兩組個別飼餵添加50 ppm Tylvalosin (藥品組:TG)，及飼餵無藥飼料(無藥品組:CG)。TG組在接種病原菌前一天就開始使用含Tylvalosin飼料，並持續14天。評估豬的體重，飼料損耗和臨床症狀等，在接種病原後20天剖檢分析，收集迴腸樣品進行免疫組織化學（IHC），確認Lawsonia intracellularis陽性率。在無藥品組(CG)中，其臨床症狀比TG組更為嚴重(如圖3)。在CG組中，平均日增重，平均日飼料損耗和飼料換肉率更好。Tylvalosin治療顯著降低了細胞內Lawsonia intracellularis感染的程度。

明顯減輕PRRSV引發臨床症狀並改善生長性能

       根據2014年研究Tylvalosin之報告，以小鼠與豬隻測試Tylvalosin對病毒複製能力及田間攻毒試驗之成效，試驗設計:每組五隻試驗豬，個別以下表方式進行試驗分組:

      四組中的Group 1、2 及3 皆有接受PRRSV攻毒。Group1及2 在PRRSV攻毒前有先餵飼Tylvalosin 28 日，但僅Group 1在攻毒後有持續使用Tylvalosin 21天。

     分析試驗期間之臨床症狀，肺臟病變指數及日增重，發現有使用Tylvalosin 的組別(Group 1、2)臨床症狀較輕微，試驗期間以RT-PCR檢測血清中病毒血症也皆為陰性。豬隻體重在攻毒前(試驗第28天)，Group 1及2有略增加；攻毒後，Group 3的平均日增重明顯降低，且Group 1 的體重也明顯比Group 2高。這表示使用Tylvalosin可明顯處理因PRRSV症狀引起之體重減輕的問題。而在肺臟肉眼病變評分中，Group 1 相較於其他有攻PRRSV組別，病變指數最低。

     證實Tylvalosin可直接或間接對抗PRRSV，甚至在田間試驗中，發現在足量測試之下可有效抑制PRRSV的複製能力，減緩疾病爆發的反應力。

結語     

     Tylvalosin因高度親脂性結構，以高濃度聚集於體內巨噬細胞與嗜中性球內，快速反應趨化至感染部位殺滅病原菌，並且活化免疫系統，降低發炎反應，針對難以處理之黴漿菌病相關症狀都能有效控制並明顯改善。肉豬好發腸道疾病也可快速控制疾病嚴重程度，甚至對於豬場常見呼吸道病毒也可明顯控制疾病爆發的嚴重性，改善發病豬隻的生產性能，經多種研究分析，Tylvalosin對於病原菌敏感性極佳，對管理豬場疾病上是絕佳優良產品。

資料來源:

  1. Stuart AD, Brown TDK, Imrie G, Tasker JB, Mockett APA (2007).Intra-cellular accumulation and trans-epithelial transport of Aivlosin, tylosin and tilmicosin. The Pig Journal, 60: 26-35.
  2. Tsuchiya M, Suzukake K, Hori M, Sawa T, Takeuchi T, Umezawa H (1981).Studies on the effects of 3-Acetyl-4”-Isolvaleryltylosin against multiple drug resistant strains of Staphylococcus Aureus.The Journal of Antibiotics 24: 305-312.
  3. Huang, G.; Okabe, M.; Kahar, P.; Tsunekawa, H. and Park, Y. Optimization of Tylosin feeding rate profile in production of acetylisovalerylTylosin (AIV) from Tylosin by Streptomyces thermotolerans YN554. J. Bioscienti. Bioeng., 2001; (91): 504-508.
  4. Garces-Narro, C.; Barragan, J. I.; Soler, M. D.; Mateos, M.; Lopez-Mendoza, M. C.; and Homedes, J. Efficacy of low-dose tylvalosin for the control of clostridiosis in broilers and its effect on productive parameters. J. Poult. Sci., 2013; 92: 975–978.
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  6. Bates, J.; Canning, P.; Hammen, K.; Karriker, L.; Kaptur, R.; Rosener, D. and Coetzee, J.; Detection of tylvalosin (Aivlosin®) in synovial fluid from nursery pigs, AASV Annual Meeting Proceedings Paper Formatting Guidelines, American Association of Swine Veterinaries, Canada, 2016.
  7. Radi, A. M. Pharmacokinetic and bioavailability of tylvalosin after oral, intramuscular and intravenous administration in turkeys, Inter. J. Pharma. Pharmaceut. Sci., 2016; 8(2): 140-144
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