台灣微脂體ｘ永信藥品　攜手促成台製抗黴藥 AmBiL®

見證不凡的製藥合作歷程

2013年，美國原廠所生產、治療全身性黴菌感染的AmBisome® 因設備汙染，無法確保其無菌性，宣布全球回收，台灣緊急回收的數量達4,590支，造成全台醫療院所庫存短缺。幸而，台微體研發並已取得藥證、委託永信製作與原廠藥相同成份(Amphotericin B)的微脂體包裹製劑AmBiL ^® ( 安畢黴 ^® )，能緊急供貨，以保障重症患者的醫療福祉與生命安全。不僅順利解決了醫療院所的燃眉之急，也讓人驚艷，原來台灣有如此高水準的製藥能力，足以生產出這款製程艱難、投資成本極高的藥品。
「參與AmBiL ^® ( 安畢黴 ^® )製藥過程的最大心得是，這已經不是單純由台微體委託永信負責學名藥生產，我們完全是以自行研發藥品的誠意去製作，能參與其中，研發團隊及生產人員皆與有榮焉。」永信研發部蔡瓊如感性的說。
究竟，是什麼樣的藥物能讓永信如此慎重其事、用破天荒的預算去執行？「這款學名藥是對抗最常見、也最令醫療人員及科學家擔憂的黴菌。雖然已有原廠藥問世，但永信的研究團隊仍努力往台灣人生產優質高端學名藥為目標。」

常見的黴菌醫界最大擔憂

隨著健保制度日趨完善，民眾取得藥物資源更為便利，卻也衍生另一層隱憂。近年來，由於抗生素廣泛使用、癌症化療病患、愛滋病患、器官移植病患等使用免疫抑制藥物病患數量增加，因侵襲性黴菌感染導致死亡的案例日漸增多，像是由念珠菌所引起的院內感染、麴菌對於免疫缺乏病患引起的侵襲性肺部感染病例等等，這些全身性黴菌感染儼然成為現代醫學中不得不正視的問題。

肉眼看不見的黴菌，已成為全球人類亟欲克服的棘手挑戰。近年來致力發展生物科技的台灣，在對抗黴菌的領域有了極大突破，由台微體與永信合作生產出能治療全身性黴菌感染的藥物，成功突破製程技術的重重關卡、成功量產的消息立刻引起國際醫界的高度重視與肯定。

無形投資不計其數藥廠要接單得「從無到有」

「正因為全球醫療人員極為重視黴菌氾濫問題，也投入龐大人力物力研究解藥，台灣也不落人後，由台微體經過多年研發的抗黴藥物AmBiL ^® ( 安畢黴 ^® )之高端學名藥，成功問世，並將重要的研發生產技術，技轉委託給永信量產。」永信研發部協理陳炳崑說明，「台微體積極尋求國內外藥廠，協力量產該抗黴藥物，但由於該藥製作技術門檻高，需投入資源甚多，等同於『從無到有』規劃出全新的生產製程。永信不僅是PIC/s GMP認證合格的上市藥廠，甚至擁有美國FDA、日本PMDA查廠經驗，是最適合的夥伴。」

AmBiL ^® ( 安畢黴 ^® )的量產為何會如此艱難？主要在於其微脂體劑型包覆技術十分困難，須進行一系列的製程研究及特殊分析方法開發，再經過確效、安定性試驗等通過層層關卡才能量產；其二為微脂體劑型之賦形劑、製程放大及法規面向都有特殊規定，條件格外嚴苛；最後則是特殊學名藥與原開發廠之AmBisome® 產品間進行BE的試驗，以確保藥品達到生體相等性，這些都考驗著藥廠的是否具備高度製程研發能力。

台微體為專注於藥物傳輸系統的研發公司，在實驗室裡研發生產的量從10c.c頂多到100c.c，但要放大生產出百L以上，需歷經不斷研究分析參數、調整製程設計、隨時抽樣試驗才能確保藥物的安全、有效、均一達到足以量產的水準。
「簡單來說，微脂體劑型要從實驗室走向量產，放大產量就會是個極為艱困的任務。」永信研發部林銘楷部長說明。「不僅得經過無數試驗，像是採用不同設備就要設計出不同製程，且每批生產原料控管、檢驗參數、管控分析及製程設備轉移、每批檢驗人員、設備操作人員的訓練……都要一一克服，就算順利量產了，其高耗損、生產線上的緊迫壓力，每一個環節都在挑戰大家的默契。從實驗室放大批量的過程極為困難，和一般化學藥不同的是，生產微脂體劑型每放大批量就得重新送審，又會是一條耗費時間、金錢的漫漫長路，因此永信在決定投入本案時，就已經針對全球市場及法規做最充分的規劃，以最嚴格的條件來生產，務求品質最精良。」

生產微脂體劑型難在包覆率及安定性

「AmBiL ^® 」微脂體劑型為使用單層微脂粒(Liposome)型式傳送藥物，微脂粒由特定比例的amphophilic物質(如磷脂質和膽固醇)混合而成的一種密封式球囊。
「AmBiL ^® ( 安畢黴 ^® )包覆的Amphotericin B是廣效的抗黴藥物，是已經問世多年的老藥物，雖說陸續推出新一代的抗黴藥物，但鮮少有像Amphotericin B這般廣效，能在黴菌表面打洞，破壞細胞膜殲滅黴菌，也較無抗藥性問題。」台微體副總經理曾雲龍博士說明，要治療黴菌感染，持續用Amphotericin B確實能殺死黴菌，但人體腎臟細胞、血球的破壞也會造成，成為兩敗俱傷。「這是因為真菌與人體細胞滿接近的，能夠殲滅真菌的Amphotericin B，對人體細胞同樣會產生傷害，幸而兩者細胞中有一個脂質成分不同，因此透過微脂體劑型包覆技術，讓藥物在接近黴菌時能進入產生作用，而接近人體細胞時又不會造成傷害。」

Amphotericin B則嵌合在此單一脂雙層(lipidbilayer)的微脂粒膜中。以微脂體劑型包覆後，藥物動力學和物理化學特性也有明顯改變，因而較傳統Amphotericin B提高殺黴菌的專一性，因為Amphotericin B不會大量和LDL結合，所以藥物分布是不受LDL受器影響的，因此可減少Amphotericin B與人體腎細胞上LDL受器相關的毒性，在體外實驗中亦顯示，對於人類紅血球的分解和腎小管細胞的傷害都較小，大大提升藥物安全性。
台微體副總經理曾雲龍博士補充道，Amphotericin B是一種和濃度有關的抗生素，但傳統的Amphotericin B因其毒性而無法使用更高的劑量在沒有微脂體技術前，治療病人用藥超過4g，就已經到治療劑量的極限了，不能再用藥治療，而且腎臟容易出現問題。但有了微脂體技術之後，劑量就能提高，對身體傷害更是大幅降低。因其治療指數( therapeutic index )比傳統Amphotericin B好；也讓一些感受性較差的菌種有可能以更高的劑量來治療。

「因此，生產微脂體劑型藥物的關鍵，在於如何知道已經把藥物包覆進來，而包覆後會不會在儲存過程中又分離了？因此包覆率及安定性都是關鍵。」永信研發部蔡瓊如進一步說明。「永信有生產微脂體劑型藥品的經驗，但AmBiL ^® ( 安畢黴 ^® )非常獨特，並非如以往是把藥品包覆在微脂體中間，AmBiL ^® ( 安畢黴 ^® )是將藥物嵌合在親脂層中，並且要確定藥物能很穩定的存在其中，在儲存過程中完全不能各自分離，這很不容易。」

比方說，微脂體劑型最在意安定性，確保安定性的基本是含量純度要夠，更重要的是包覆率，加上法規規定要符合，並且要確定在有效期限內都要保持穩定性，且粒徑大小不能變化，這些通通要兼顧。最難就難在，就要做出穩定的最佳粒徑，且要牢牢鑲嵌在親脂層不能游離出來，加上無菌的風險管控也比其他藥品要求更高，因此該藥開發的耗損率也比其他藥物高出許多。

藥廠品質追求永無止境

受黴菌侵犯並引發重症的病患狀況都很複雜而嚴重，第一線醫療人員每分每秒都在與天搶命，換言之，這款救命抗黴藥的品質及藥效，都須以最嚴謹的要求把關。
永信與台微體從2009年開始經過多年的努力下，歷經不斷地生產設計、研究、試驗等，終於在2013年量產出具有高穩定品質的抗黴菌藥AmBiL ^® ，這對急需使用的病患是非常令人振奮的消息。永信技術服務處蕭凱葳經理說明。身為老字號製藥公司，投入任何生產計劃都需評估績效、成本，此藥物卻以研發自家新藥的態度去生產，可說是業界少有。為什麼永信要這麼做？原因不外乎是提升台灣製藥實力與水平，生產出最高品質的抗黴藥物行銷全球，不僅讓世界看見台灣卓越的製藥技術，紓解台灣缺藥瓶頸，同時也能為全球醫界的抗黴任務提供最好的後援。
藥品研發是條耗費巨資及人力的漫漫長路。永信與台微體的攜手合作，結合雙方企業的專才，已然成為一個典範。在這一路艱辛的過程中，雙方團隊每位同仁一直在和時間賽跑，盡力花最短時間將新藥上市用在急需的病人。也因為堅持的熱忱與使命感，讓雙方持續不懈，不但好還要更好的態度，展現台灣高品質的製造能量，也將進軍全球藥品最重要也是競爭最激烈的歐美市場，此成果讓我們感到非常興奮，逐步奠定台灣在高端藥物開發的供應鏈合作利基，成功提升國際知名度。